«Биогибриды позволят доставлять лекарства прямо в цель»

Пока ученые всего мира сосредоточены на разработке и испытании вакцин против коронавируса, профессор СПбГУ Татьяна Борисовна Тенникова вместе с коллегами продолжает создавать системы направленной доставки лекарств, в частности на основе биогибридов. Эта технология значительно увеличит эффективность медикаментозной терапии, в том числе противовирусной.

Татьяна Борисовна Тенникова, заведующая межкафедральной лабораторией биомедицинской химии, заместитель руководителя лаборатории биогибридных технологий, доктор химических наук, профессор, заслуженный деятель науки Российской Федерации.

Существенно продвинуться в разработке метода «медицины будущего» у ученых Университета получилось благодаря победе в конкурсе мегагрантов Правительства Российской Федерации. В результате в начале 2018 года в Санкт-Петербургском университете была создана лаборатория биогибридных технологий (ЛБГТ), которая объединила исследователей разных дисциплин. Возглавил проект ведущий мировой фармаколог, профессор биофармации Арто Олави Уртти.

Заведующая межкафедральной лабораторией биомедицинской химии СПбГУ, профессор Татьяна Тенникова стала его заместителем. Ранее она уже занималась темой биологической комплементарности — принципа, лежащего в основе инновационных носителей лекарств, и добилась в этом немалых успехов. Корреспонденту журнала «Санкт-Петербургский университет» профессор рассказала, как нашла свое призвание и пришла к идее создания частиц, способных переносить на себе лекарственные вещества, а также какого самого главного результата достигла научная группа лаборатории биогибридных технологий за годы работы.

Татьяна Борисовна, расскажите, что способствовало тому, что вы стали химиком?

Это может прозвучать странно для того, кто имеет степень доктора химических наук, но в школьные годы я не любила химию. Намного больше мне нравились математика, иностранный язык и литература. Думаю, такое отношение к химии сформировалось, потому что мне не повезло с преподавателем. Уроки проходили скучно, многое было непонятно. Поэтому я не блистала по этому предмету. Однако школу окончила с золотой медалью.

После получения аттестата я планировала пойти учиться на физический или математико-механический факультет. Но вмешался случай. За компанию с подругами я пошла сдавать экзамены на химфак. Сдала всего один — по химии, и получила «отлично». Я поразмыслила и, решив, что это судьба, поступила на химический факультет.

Как сформировались ваши научные предпочтения, что на это повлияло?

Настоящее любопытство к химии зародилось примерно на третьем-четвертом курсе учебы в Университете. Его укрепило выполнение дипломной работы в Институте высокомолекулярных соединений (ИВС) Академии наук СССР, где я познакомилась с ведущими учеными в области высокомолекулярных соединений. В ИВС окончательно сформировался мой интерес к науке, так сказать, с большой буквы «Н». Там я осознала, что химия — мое призвание. Я защищала дипломную работу на тему разработки нового метода хроматографического анализа белков (способа разделения и анализа смесей веществ в аналитической химии, основанного на распределении соединений между двумя фазами. — Прим. ред.). Можно сказать, что именно тогда я начала заниматься тем, чем продолжаю заниматься до сих пор, — химией в приложении к биологии и медицине.

После окончания Университета поступила в аспирантуру Всесоюзного научно-исследовательского технологического института антибиотиков и ферментов медицинского назначения (ВНИТИАФ). Там я смогла глубоко окунуться в область моих личных интересов, касающихся биополимеров. Это стало отличным стартом на пути, которым я иду всю свою жизнь.

В 1981 году, уже будучи кандидатом химических наук, я вернулась в ИВС и занялась разработкой сорбентов (веществ, способных избирательно поглощать из окружающей среды газы, пары или растворенные вещества. — Прим. ред.), предназначенных для хроматографического анализа белков. В Институте высокомолекулярных соединений я прошла долгий путь от научного сотрудника до заместителя директора, защитила докторскую диссертацию, получила звания профессора и заслуженного деятеля науки РФ.

Там же началась моя зарубежная научная карьера. Достаточно долгое время я работала в признанных научных организациях, таких как Институт макромолекулярной химии в Праге, центры биотехнологии университетов Лозанны и Ганновера, а также в производственных компаниях в Майнце и Любляне. Это был очень продуктивный опыт. Например, в Праге вместе с чешскими коллегами мы изобрели совершенно новый тип полимерных сорбентов для разделения биологических веществ. Идея была запатентована во всех европейских странах, а также в США, Канаде и Японии. Американские патенты практически сразу были проданы, причем продавались дважды: в Германию и Словению. Сейчас по нашей технологии немецкая компания-гигант Sartorius, международный поставщик фармацевтического и лабораторного оборудования, производит наш продукт, который покупают по всему миру.

Как вы пришли к тому, чем занимаетесь в настоящее время, — к разработке систем направленной доставки лекарств?

Все началось с того, что 15 лет назад во время работы в Ганноверском университете имени Готфрида Вильгельма Лейбница в Германии меня заинтересовала идея создания сред, которые бы поддерживали клеточный рост, функционируя по принципу молекулярного распознавания. То есть сред, содержащих определенные молекулы, родственные белкам мембраны культивируемых на них клеток.

Вместе с коллегами мы начали реализовывать эту идею и провели анализ природных пар, которые бы отвечали заданным параметрам. В итоге первый же носитель, который мы создали, — скаффолд (трехмерное пористое или волокнистое вещество, основная функция которого — обеспечение механического каркаса для клеток. — Прим. ред.) — показало себя эффективным при выращивании клеток костной ткани и дальнейшем превращении клеточной массы в собственно саму ткань. Мы до сих пор работаем со скаффолд-технологией и имеем обнадеживающие результаты в создании костных имплантатов, полученных из клеток животных или стволовых клеток.

Шаг в сторону частиц, способных переносить на себе химические вещества, был абсолютно логичным, но непростым. Мы столкнулись с рядом проблем в организации полимерного материала, из которого состоят частицы, а также при переходе от макро- к микро- и наноуровню. Но с ними удалось справиться. Когда же мы химически модифицировали поверхность частиц с целью придания им «вектора движения», то поняли, что их можно применить в медицине. Причем не только в качестве систем направленной доставки лекарств, но и как своеобразные ловушки, которые способны специфически узнавать и связывать в русле крови разные патогены. Например, вирусы.

Далее, развивая идею биологически комплементарных носителей лекарств, мы задумались о создании систем на основе живых клеток, имеющих четкую специализацию в организме. К примеру, на основе макрофагов, которые обычно сосредоточены в очагах воспаления и занимаются поглощением вредоносных частиц. Мы решили, что эту природную функцию можно использовать для доставки противовоспалительных лекарственных средств.

Три года назад, когда мы только начинали развивать эту идею, в мире практически не было опыта в этой области исследований. И мы стали одними из первых, кто занялся сочетанием химии и биологии для решения фармакологических проблем.

Научной целью Лаборатории биогибридных технологий является создание принципиально новых биоматериалов — биогибридов, полученных путем сочетания живых клеток и синтетических молекул. В рамках мегагранта сотрудники лаборатории разрабатывают системы для лечения заболеваний глаз, таких как возрастная макулярная дегенерация, глаукома и диабет-ассоциированные заболевания сетчатки.

В результате вместе с коллегами вы стали создавать биологические гибриды. Объясните, пожалуйста, что они из себя представляют и какие химические материалы используются в процессе их создания?

Биогибриды (или фармациты) — это симбиоз искусственного и природного. Если мы создаем контейнер из живой клетки, в который заключено лекарственное соединение, и используем при этом химические подходы, то в результате получается биологический гибрид. По сути, сочетание полимеров биомедицинского назначения с синтетическими лекарственными соединениями — это уже первый шаг на пути к биогибридам. В качестве материала для полимерной оболочки (наночастицы, или наноконтейнера), которая обеспечит контроль над выделением лекарства из живой клетки, может выступать, например, полимер молочной кислоты или ее сополимер с гликолевой кислотой. В принципе, природа наночастицы может быть разной. Самое главное — наночастица должна разлагаться в физиологических условиях.

Одним из подходов, которые используются в создании биогибридов, является химическая модификация. В чем заключается ее суть? Чем она отличается, например, от генетической модификации?

Главное различие этих двух методов в том, что генетическая модификация «заставляет» саму клетку вырабатывать продукт, который выполняет терапевтическую функцию. При химической модификации происходит связывание активного соединения или какого-либо другого необходимого вещества с поверхностью живой клетки. Причем в этом случае лекарственный агент будет отсоединяться только в определенной микросреде, то есть когда клетка достигнет мишени.

Более того, химическая модификация позволяет использовать и внутреннее пространство клетки, а именно — «загрузить» в него лекарство, заключенное в так называемые наноконтейнеры, о которых я говорила ранее. Когда наноконтейнеры вместе с клеткой попадут в нужные условия в организме, они начнут постепенно разлагаться и высвобождать действующее вещество, оказывая лечебный эффект.

Вы упомянули, что биогибриды можно использовать в качестве «ловушек» для вирусов. В этом году ловить вирусы стало как никогда актуально... Как действуют такие «ловушки»?

Действие ловушки основано опять же на принципе распознавания определенного рецептора вирусной оболочки. Если известен рецептор и его строение, то можно синтезировать молекулу-миметик, которая будет точно комплементарна определенному его участку. Проще всего использовать фрагмент рецептора, посредством которого вирус проникает в клетки хозяина. При попадании в организм, пораженный вирусом, миметики будут прочно связывать вирус, лишая его возможности инфицировать другие клетки. Получившиеся объемные комплексы из миметика и вируса ликвидируют те же макрофаги.

В будущем мы планируем начать работать в данном направлении и искать миметики к вирусу SARS-CoV-2.

Но пока команда мегагранта проводит исследования только в области офтальмологии. Интересно, почему выбрана именно эта область медицины?

Мы начали с офтальмологии в большей степени потому, что наш ведущий ученый и руководитель ЛБГТ, профессор СПбГУ Арто Уртти является специалистом мирового уровня в данной области. К тому же заболевания глаз — это социально значимые патологии, которыми страдают пациенты всех возрастных категорий по всему миру.

Во время работы в рамках мегагранта в нашей команде произошел обмен знаниями. Профессор Уртти узнал много полезного из области химии, а наш коллектив — из области фармакологии. Получив такой опыт, мы, конечно, планируем применить его в других областях медицины. Так, у нас уже есть разработки биогибридов, которые показали хороший результат во время тестов на моделях туберкулеза. Сейчас мы активно занимаемся подготовительной работой для того, чтобы попробовать подобные системы в онкологии и лечении осложнений после вирусных заболеваний. В частности, ищем подходящие рецепторы-мишени и выбираем клетки-носители.

ЛБГТ — междисциплинарный проект. С учеными каких дисциплин, помимо коллег-химиков, вы сотрудничаете в рамках исследований лаборатории биогибридных технологий?

Мы сотрудничаем с исследователями разных областей. С биологами и медиками, а также со специалистами не только полимерной химии, но и органической, биоорганической, физической, коллоидной и аналитической. Наши студенты и аспиранты овладевают богатым экспериментальным опытом. Они работают с клеточными культурами, осваивают методы биологической химии и молекулярной биологии. Для этого в лаборатории создана техническая база с новейшим научным оборудованием, и, что очень важно, все имеют к ней доступ.

Каких успехов достигла научная группа мегагранта за годы работы и с чем вышла на финишную прямую?

Главный итог — это создание работающей в отличных экспериментальных условиях профессиональной команды. Мы создали уникальную, современную химико-биологическую инфраструктуру, в частности приобрели большое количество самого современного оборудования, которое, как я уже отмечала, доступно для каждого, включая студентов. Кроме того, мы достигли высокого уровня понимания научной проблемы. Мы надеемся продолжить наши исследования и рассчитываем на продление финансирования.

Исследования в рамках ЛБГТ и в межкафедральной лаборатории биомедицинской химии (МКЛБМХ), заведующей которой вы являетесь, имеют одинаковую тематику или это две разные масштабные научные работы?

По сути, сейчас это не отдельные проекты, а единый кластер, решающий схожие научные задачи. Конечно, есть разработки, которыми занимается исключительно коллектив мегагранта, и есть идеи, которые развивают только ученые из МКЛБМХ. Но все данные об исследованиях находятся в открытом доступе, их могут использовать обе команды.

Скорее всего, результаты работы коллектива ЛБГТ произведут революцию в науке и медицине. Расскажите, пожалуйста, подробнее, как они помогут ученым, врачам и их пациентам?

Во-первых, биогибридные технологии абсолютно точно позволят доставлять лекарства прямо в цель. Во-вторых, они снизят риски побочных реакций до минимума. Сейчас в лечебной практике при ряде состояний врачи применяют очень высокие дозы активных веществ. Все потому, что иногда достичь нужного терапевтического эффекта намного важнее, чем уберечь пациента от неприятных побочных реакций лекарства. Поэтому терапия часто имеет множество осложнений. Биогибриды позволят существенно улучшить качество жизни пациента во время лечения. Но, конечно, ожидать масштабного применения таких систем в скором времени не стоит. Скорее, это будет «штучная» терапия, лечение особо сложных или редких заболеваний. Хотя кто знает? Наука тем и хороша, что открывает перспективы.

За счет каких свойств лекарственные препараты с принципом биологического распознавания будут иметь меньшее количество побочных эффектов?

Вероятность нежелательного действия лечебной молекулы на организм снижается за счет того, что активное соединение находится в защитной капсуле из полимера. В другом случае на поверхность лечебной частицы наносят специфическую молекулу, запрограммированную на взаимодействие только с определенной мишенью. Это тоже значительно снижает вероятность побочных реакций.

На ваш взгляд, когда биогибридные лекарства смогут хотя бы наполовину заменить ныне существующие?

Никто не сможет дать абсолютно точный ответ на этот вопрос. В целом я считаю, что за биогибридами большое будущее. Поэтому мы идем в верном направлении, а значит, цель будет достигнута. А уже в какой промышленной степени — вопрос не к нам.

Подробнее читайте в журнале «Санкт-Петербургский университет».