Машины и механизмы: Таблетки с ускорением

«Нахимичить» лекарства не так просто, как кажется. «Склеить» атомы в определенной последовательности сложнее, чем Левше — подковать блоху. Тем не менее, ученые смогли «приваривать» атомы друг к другу с помощью катализаторов. Михаил Кинжалов, кандидат химических наук, старший преподаватель СПбГУ и руководитель проекта по созданию новых высокоэффективных каталитических систем, рассказал, как с помощью катализаторов удешевить производство лекарств, почему он не уезжает работать в Европу, и как надо растворять иридий.

Последние сто лет интенсивно развивалась область катализа, где в качестве катализаторов используются комплексы металлов. Металлокомплексный катализ сделал органический синтез дешевле, а химические процессы — экологичнее.

Михаил, для начала уточним, что такое катализ?

Катализ — это ускорение химических реакций под действием малого количества вещества (катализатора), которое само в ходе реакции не изменяется. Вы удивитесь, но возникновение и существование живой природы связано самым непосредственным образом с катализом. Это движущая сила природы.

В 2010 году ученые из США и Японии (Хек, Негиши и Сузуки) получили Нобелевскую премию как раз за металлокомплексный катализ — палладиевый катализ реакций кросс-сочетания. Можно сказать, что их открытия совершили революцию в химии и фармакологии?

Да, естественно. Во-первых, реакции кросс-сочетания упростили синтез сложных органических соединений. Если вам надо синтезировать сложное лекарство, то, применяя классические методы, требуется пройти несколько стадий. Если стадий, к примеру, пять, а результативность каждой — 90 %, то общая эффективность — всего 45 %. А палладиевый катализатор делает то же самое за одну стадию, и выход реакции достигает 90 %. Приведу аналогию с лестницей и лифтом. По лестнице надо преодолевать пролеты, двигаясь то вправо, то влево. На лифте — с первого этажа сразу на последний. Реакции кросс-сочетания — это и есть лифт.

Во-вторых, простота метода позволяет синтезировать больше веществ в единицу времени, а значит — открыть больше новых лекарств. Ведь как происходит их поиск? Основываясь на каких-то соображениях, химики синтезируют в лаборатории новые вещества. Но далеко не все из них оказываются биологически активными и полезными. Соответственно, чем меньше стадий, тем быстрее поиск новых препаратов.

Как ученые пришли к этому открытию?

Не совсем правильно говорить, что палладиевый катализ открыла эта троица. Реакции кросс-сочетания — это целое семейство реакций с участием арилгалогенида и еще одного реагента. Много классов соединений способны выступать в роли этого второго реагента в реакциях кросс-сочетания, но именно алкены (реакция Хека), соединения бора (реакция Сузуки) и соединения цинка (реакция Негиши) оказались наиболее востребованными в лабораторных синтезах и в фармпромышленности.

Российские химики тоже были среди тех, кто занимался этой темой. Группа академика РАН Ирины Петровны Белецкой использовала соединения олова. Результаты опубликовали на русском языке в журнале «Известия Академии наук» — по понятным причинам статью за рубежом прочитали поздно, поэтому широкого резонанса работа не вызвала.

Исследования реакций кросс-сочетания связаны с тремя волнами.

В начале XIX века ученые поняли, что малоактивные арилгалогениды можно использовать в реакциях конструирования углеродного скелета, то есть для создания новых связей углерод-углерод. Однако открытые тогда реакции приводили в основном к гомосочетанию: соединялись одинаковые фрагменты из одного и того же исходного вещества. Поэтому на первом этапе внимание исследователей было сосредоточено на выявлении того металла, который будет селективно приводить к соединению двух различных фрагментов разных веществ (кросс-сочетание). Изначально пробовали соединения никеля, но у палладиевых селективность оказалась выше. И исследования перешли с более дешевого никеля на более дорогой палладий.

Далее стали искать партнеров — легкодоступные вещества, которые могут быть вовлечены в перекрестное сочетание вместе с арилгалогенидами. В 2010 году Нобелевскую премию по химии вручили Ричарду Хеку, Акире Сузуки и Эйити Негиши «за применение реакций кросс-сочетания, катализируемых палладиевыми соединениями, в тонком органическом синтезе». Во всех трех реакциях, носящих теперь фамилии ученых, атомы углерода из разных фрагментов соединяются между собой с помощью комплекса палладия. Атом палладия является своеобразным посредником, сближающим атомы углерода достаточно близко друг к другу для того, чтобы между ними произошло химическое взаимодействие.

Третий этап — непрерывное совершенствование каждой открытой реакции кросс-сочетания путем дизайна новых палладиевых катализаторов и тонкой настройки их свойств. Сегодня исследовательская группа из СПбГУ занимается принципиально новым, четвертым этапом — работой сразу двух катализаторов, которые еще эффективнее всех предыдущих.

Какие типы катализаторов разработали на основе комплексов палладия?

Ключевых — три. Фосфиновые комплексы, где к палладию координирован атом фосфора, и диаминокарбеновые — к палладию координирован атом углерода, связанный с двумя атомами азота, — циклические и ациклические. Последние за счет структурной гибкости способны менять свой объем и, тем самым, подстраиваться под разные этапы каталитического цикла.

Предыдущие поколения катализаторов были слишком неудобны для использования. Для работы с ними требовались высокие температуры, ядовитые вспомогательные реагенты и токсичные растворители. Работая с современными типами катализаторов, мы используем безопасные вспомогательные реагенты (например, обычную соду) и растворители — воду и спирт. Переход от органических растворителей к воде делает наши системы настолько «дружелюбными», что они подходят для модификации биомолекул, синтеза протеинов и неприродных аминокислот.

Для каких известных лекарств важны палладиевые катализаторы?

Современные лекарства — это большие сложные органические молекулы, которые, попадая в организм, должны невредимыми доходить до пораженного участка и там уже действовать. Молекула собрана из различных блоков, как корпус крейсера, сваренный из металла: каждый элемент выполняет свою задачу. И если технология сборки больших кораблей перешла от метода «заклепок» к сварке больше столетия назад, то «сварка» отдельных молекул — процесс более сложный и тонкий — до сих пор находится в приоритете научных исследований.

Сейчас на долю катализируемых палладием реакций кросс-сочетания приходится четверть от всех реакций, используемых для создания фармпрепаратов. В их числе, например, «Валсартан» — в 2008–2010 годах самое назначаемое в мире средство для лечения артериальной гипертензии в мире.

Метод может работать везде, где нужны большие сложные органические молекулы, — например, в производстве светодиодов, дисплеев, оптоэлектроники.

Михаил Кинжалов на церемонии вручения свидетельств на право получения гранта президента РФ молодым ученым.
Михаил Кинжалов на церемонии вручения свидетельств на право получения гранта президента РФ молодым ученым.
В 2016 году вас и вашу коллегу Светлану Каткову наградили Медалью РАН для молодых ученых. Расскажите подробнее о вашей работе.

По правилам, на соискание премии для молодых ученых подаются работы, выполненные в соавторстве со старшими коллегами. Большую часть работы я проделал в аспирантуре под руководством профессора Вадима Павловича Боярского. Результаты меня настолько вдохновили, что я продолжил двигаться в этом направлении в родном университете, тем более что фундаментальные исследования и преподавание меня всегда привлекали. Светлана — великолепный синтетик, она приехала в Петербург по программе постдоков СПбГУ и сразу влилась в работу.

Нам удалось понизить загрузку катализатора с типичных 1–5 % до 0,0001–0,01 %, то есть количество используемого палладиевого комплекса в разработанных системах стало близко к гомеопатическому. Что это значит? В теории катализатор не расходуется в ходе реакции и достаточно одной молекулы, которая будет проводить «сшивку» бесконечное число раз. Но в реальности молекулы катализаторов не бессмертны, и со временем реакции «портятся». Кроме того, если эта молекула работает медленно, то и ждать придется бесконечно долго. Поэтому используют ощутимое количество катализатора — 1–5 %, то есть одна молекула катализатора «сшивает» 20–100 молекул продукта.

Лиганды помогают атому палладия работать быстрее и оберегают от деструктивных процессов. Разные лиганды делают это с разным успехом: чем лучше они справляются со своей миссией, тем меньше катализатора необходимо, тем дешевле конечный продукт. Мы в этом отношении добились рекордно низкого количества катализатора.

Расскажите, пожалуйста, о вашей кафедре.

Кафедра физической органической химии примечательна двумя вещами: механизмы и металлы, в сокращении получается ММ, как название вашего журнала (смеется). Каждая из этих особенностей связана с конкретным человеком. Первый — это Алексей Евграфович Фаворский, который работал в университете в начале прошлого века. Раньше органик-синтетик придерживался единственного правила: «Греешь больше — выход больше». Алексей Евграфович внес в органическую химию стремление изучать ее механизм, чтобы тонко ею управлять. Именно для развития его идей и была создана наша кафедра — мы стремимся знать максимум о наших реакциях и детально изучаем их механизмы.

Второй — это нынешний заведующий кафедрой, Вадим Юрьевич Кукушкин, член-корреспондент РАН, сын академика Юрия Николаевича Кукушкина, всемирно известного специалиста по химии платиновых металлов. Страсть к механизмам и любовь к металлам — вот два ключевых фактора, которые вдохновляют нас синтезировать молекулы с полезными свойствами.

Вы продолжаете работу и уже сами руководите студентами?

Да. Сейчас в моей команде работает семь студентов и аспирантов, у каждого из них своя часть работы в общей теме. Например, недавно нам с Анжеликой Ереминой удалось синтезировать иридиевые катализаторы, позволяющие получать термоустойчивые (до 320 °С) силиконы. Благодаря иридию такой силикон светится зеленым в ультрафиолете, что позволяет определять толщину силиконового покрытия бесконтактно и сразу по всему изделию. Это тот редкий случай, когда катализатор, выполнив свою основную работу, продолжает нести полезную нагрузку.

Отрадно, что светлых голов хватает. Провал, который в 90-е годы образовался между поколениями, сейчас стирается, ученые молодеют — это уже люди 20–30 лет, и многие больше не уезжают, остаются работать здесь. Почему? Заграница дает шанс после учебы поехать работать в другие места, чтобы набраться опыта, побывать в разных лабораториях. Так можно путешествовать десять лет, по два года работая на одном месте. Но за это время у тебя не будет наработок по собственному исследованию. А без своего задела 30—40-летний ученый сейчас никому не нужен. Поэтому я остаюсь в России и работаю над своей темой.

Какие были трудности и препятствия в процессе исследований?

В университете хороший Научный парк, а это уже полдела в успешном исследовании. С другой стороны, научные трудности всегда добавляют азарта: чем сложнее поставленная задача, тем воодушевленнее ищется решение. Поэтому сложности в основном технические, например, общая у российских ученых проблема в том, что большая часть реактивов импортные и на их покупку может уйти много времени, вплоть до года.

Химику надо не меньше набить руку, чем повару, черпающему рецепты из поваренной книги.

Когда мы начали работать с иридием, это был 2014 год. Иридий мне достался в виде бруска металла. Растворять иридий научились несколько столетий назад, однако это один из самых сложных для растворения металлов. Два с половиной года мы не знали, как к этому бруску подойти.

Как звучит по классике растворение иридия? Одна из стадий — перевести иридий со степенью окисления 4 в иридий со степенью окисления 3. Для этого темно-коричневый раствор необходимо кипятить с оксалатом калия до тех пор, пока он не станет зеленым.

Как приличный химик, я собрал установку: колба, обратный холодильник (чтобы выпариваемая вода конденсировалась и возвращалась обратно), залил раствор. Кипячу. Час кипячу, два, три. Терпение кончается, ничего не меняется.

Благо, я нашел людей, которые уже это делали. Звоню, спрашиваю: кипячу, ничего не происходит. «А ты как кипятишь?» — «Колба, обратный холодильник...» — «Так нельзя: вода должна выкипать. Надо ее периодически подливать». Кипячу снова. Доливаю, кипячу, доливаю — ничего. Опять звоню. «А ты сколько кипятишь?» — «Два дня...» — «Ха! Надо два месяца».

Здоровому человеку такое на ум не придет. Ведь написано просто: «до изменения окраски».

Учитывая, что параллельно мы вели работу над палладием, работа с иридием растянулась еще и по этой причине. К счастью, были люди, которые методично бились над решением задачи, в частности, Анжелика сидела и растворяла иридий.

Отличная история. А было ли что-то еще?

В науке, как и везде, многое от психологии исследователя зависит. Шикарно, когда команда разношерстная, — тогда коллектив способен реализовать амбициозные проекты. Мне всегда больше нравился синтез, работа с веществами. А вот усидчивости мне не хватает. Девушки, как правило, наоборот: легко могут выполнить множество схожих экспериментов.

Например, как происходит оптимизация условий реакции? Необходимо последовательно варьировать один из параметров и наблюдать за изменениями. Для каждого катализатора это около ста схожих опытов, то есть 100 баночек, и надо в каждую отмерить на весах 5 мг одного вещества, 5 мг другого, третьего, добавить 1 мл растворителя, забить пробочкой, подписать, поставить в баню, вытащить, упарить, проанализировать результаты, записать в таблицу. Тут терпение — главный помощник. Я мог себя заставить этим заниматься только раз в три дня. А Светлане, наоборот, такое было по душе: она, напевая, взвешивала эти 100 баночек, составляла табличку, думая о своем, о девичьем, — у нее это занимало полдня, и дальше она была счастлива и свободна. Так что в таком сотрудничестве в результате мы и добились успеха.

Сейчас вы работаете над кооперативным катализом, причем с использованием солнечной энергии. Расскажите, это как?

Тренд развития синтетической химии понятен — стремление получать все более сложные молекулы из все более простых и доступных, при этом с минимальными затратами. Но еще более простые и доступные реагенты слишком инертны и даже в палладий-катализируемые реакции кросс-сочетания не вступают. Перевести их в активное состояние возможно при помощи локально направленной энергии. Например, солнечной энергии в виде света. Здесь требуются уже два катализатора в одной реакции: один — палладиевый, а другой — вещество, преобразующее энергию Солнца. Это и называется кооперативным катализом.

Но чтобы заставить энергию Солнца работать, надо ее сначала собрать. Мы используем для этого катализаторы на основе соединений иридия. Комплексы иридия активируются поглощением света и «сшибают» часть исходной органической молекулы так, чтобы она могла прикрепиться «срезанной» стороной к палладию. Собственно, сейчас мы и занимаемся поиском лигандов, которые могут менять свойства иридия, делая его способным поглощать энергию Солнца и затем ее отдавать.

Отслеживаете ли вы наработки иностранных коллег по этой теме? Какие успехи у них?

Реакции кросс-сочетания — горячая область химии. Множество научных групп по всему миру ищут новые комплексы палладия, чтобы проводить реакции кросс-сочетания с высокими выходами и в экологически безопасных условиях. Каждый год разрабатывают сотни новых катализаторов, и только единицы из них находят применение в промышленности — это связано с их низкой эффективностью и высокой стоимостью. Поэтому отслеживать работы коллег приходится регулярно, буквально каждую неделю. Бывает так, что над идеей, над которой работаем мы, трудится кто-то еще, и этот кто-то оказывается чуть проворнее нас. Тогда, конечно, немного обидно, но унывать нельзя — значит, мы на верном пути. Наши исследования на уровне, бывает и так, что мы опережаем иностранных коллег перед самым финишем.