«Мы строим трансляционные мосты»: в СПбГУ проходит школа для молодых ученых по биомедицине

Как нокаутные мыши помогают людям

В первый день работы школы директор института, научный руководитель Клиники высоких медицинских технологий имени Н. И. Пирогова СПбГУ, профессор Рауль Гайнетдинов рассказал об основных направлениях работы, устройстве и инфраструктуре Института трансляционной биомедицины, а также прочел лекцию о следовых аминах и их рецепторах.

Он рассказал, как технология «редактирования» генома CRISPR/Cas9 изменила науку. В частности, о нокаутных мышах, у которых «выключается» — или «нокаутируется» — тот или иной ген, что позволяет понять, за что он отвечает и как влияет на функции организма. И хотя первые нокаутные мыши появились еще в 1989 году, сегодня благодаря CRISPR/Cas9 масштабы работы с трансгенными животными многократно увеличились. «Никто больше не использует старую технологию», — подчеркнул Рауль Гайнетдинов.

Сегодня, благодаря безграничным возможностям CRISPR/Cas9, мы можем «нокаутировать» или производить любые манипуляции с геномом на любых видах животных — будь то мыши, крысы или свиньи. Но, конечно, исследователи стремятся проводить больше экспериментов на приматах, поскольку обезьяны ближе к человеку эволюционно.

Руководитель Клиники высоких медицинских технологий имени Н. И. Пирогова СПбГУ, профессор Рауль Гайнетдинов

Он отметил, что в виварии Института трансляционной биомедицины СПбГУ находится уникальная коллекция нокаутных животных — как мышей, так и крыс. У них «отключены» рецепторы следовых аминов (β-фенилэтиламина и близких по структуре тирамина, триптамина и октопамина), кодируемых генами от TAAR1 до TAAR9. Также есть животные с «нокаутированным» дофаминовым транспортером (DAT). Эксперименты с такими животными могут позволить ученым приблизиться к пониманию некоторых особенностей работы мозга человека при таких заболеваниях, как шизофрения и паркинсонизм. В частности, изучение рецептора TAAR1 на нокаутных животных уже привело к появлению нового класса антипсихотических средств, которые в настоящее время находятся на последних стадиях клинических испытаний.

Кроме того, DAT-нокаутные мыши с заблокированным синтезом дофамина становятся парализованными, но начинают двигаться в экстремальных условиях, например, при опускании в воду. Подобные ситуации наблюдались и у людей, которые страдают тяжелыми формами болезни Паркинсона, то есть уже полностью обездвиженных. Ожидается, что изучение различных механизмов воздействия на этих мышах позволит разработать новые препараты, восстанавливающие двигательную активность у людей с болезнью Паркинсона.

Три шага к нейропротезам

Схожую тему затронул и заведующий лабораторией нейропротезов Института трансляционной биомедицины СПбГУ, заведующий лабораторией клинической нейрофизиологии и нейрореабилитационных технологий Клиники детской хирургии и ортопедии НИИФ МЗ РФ, ведущий научный сотрудник лаборатории физиологии движений Института физиологии имени И. П. Павлова РАН, доктор медицинских наук, профессор Павел Мусиенко.

Он рассказал о трех этапах, из которых состоит работа ученых в области нейропротезирования. Первый — это изучение нейронных сетей на экспериментальных моделях, выявление механизмов их работы в норме и при патологии. Прежде всего речь идет о сенсомоторных функциях: ходьбе, плавании, хватательных движениях и тому подобных.

Полученные на первом этапе знания дают возможность перейти ко второму — разработке подходов замещения и восстановления функций нервной системы. Затем (разобравшись, в чем заключается проблема, и как на нее можно влиять) уже на третьем этапе ученые создают технические средства для нейропротезирования: занимаются синтезом биосовместимых материалов и производством нейрональных имплантов на их основе.

Только после того, как мы прошли все три этапа, и в наших руках оказался инструмент, который мы знаем, как использовать, и убеждены, что он безопасен для здоровья, мы идем в клинику и предлагаем апробировать этот метод путем клинических испытаний. Это и есть трансляционная биомедицина.

Заведующий лабораторией нейропротезов Института трансляционной биомедицины СПбГУ, доктор медицинских наук, профессор Павел Мусиенко

Он также рассказал о нескольких проектах, над которыми сейчас работает как с российскими, так и с зарубежными коллегами. Один из новых, экспериментальных проектов ученого касается изучения дофаминовой системы и исследования дофамин-ассоциированных заболеваний на нокаутных крысах. Работа в этом направлении позволила приблизиться к пониманию возможного влияния дофаминовой системы на локомоторную функцию.

Зебраданио и их «человеческий» мозг

Однако не только мыши и крысы помогают исследователям решать сложные вопросы функционирования человеческого организма. Заведующий лабораторией биологической психиатрии Института трансляционной биомедицины СПбГУ, профессор Алан Калуев рассказал об опытах в области нейробиологии на маленьких рыбках зебраданио, которые, уверен он, скоро обгонят по численности лабораторных мышей и крыс.

Дело в том, что, как ни удивительно, эти рыбки очень похожи на людей. «Около 90 % препаратов, если они работают на зебраданио, работают и на людях, и наоборот. Генетическое сходство между зебараданио и человеком составляет более 70 %, однако, если взглянуть на кодирующие последовательности, сходство будет даже выше. Биологически значимая гомология между человеком и зебраданио превышает 80 %», — рассказал Алан Калуев.

По его словам, зебраданио помогают изучать реакцию организма человека на стрессы, а также на различные вещества (в том числе и наркотические) и исследовать их влияние на работу мозга. Однако профессор отметил, что для некоторых исследований зебраданио не подходят, поскольку у них отсутствует кора головного мозга. В остальном же, подчеркнул ученый, мозг зебраданио поразительно схож с человеческим. Кроме того, добавил он, по сравнению с мышами и плодовыми мухами, над которыми преимущественно проводятся эксперименты в научном мире, по совокупности признаков зебраданио более близки к людям.

Относительная потентность препаратов сохраняется при воздействии на зебраданио, так что мы можем использовать этих рыбок как своего рода дозомер. Мы можем протестировать неизвестные и известные препараты на рыбках, а потом экстраполировать эти данные на людей и предсказать воздействие этих препаратов на человека. Это почти как таблица Менделеева.

Заведующий лабораторией биологической психиатрии Института трансляционной биомедицины СПбГУ, профессор Алан Калуев

Среди других преимуществ рыбок Алан Калуев назвал долголетие: зебраданио живут до пяти лет (мыши — только около трех), визуальную доступность сердца (его работа заметна даже сквозь кожу рыбки), изменение цвета кожного покрова зебраданио как реакцию на тот или иной препарат, а также дешевизну.

В заключение Алан Калуев отметил, что задача трансляционной биомедицины — обнаружить связи между видами, которые позволят проследить происхождение тех или иных заболеваний. «В трансляционной биомедицине мы не изучаем человека, мышей или зебраданио, мы строим трансляционные мосты, чтобы лучше понять, что у нас происходит в эволюционном ключе. Если мы найдем некие эволюционно консервативные механизмы заболеваний, древние поломки, общие у мышей, у человека, у рыб, мы отодвинем временную динамику на сто миллионов лет. И если мы обнаруживаем эти механизмы, которые можем лечить дофамином или же с помощью РНК-интерференции, значит, мы бьем в самое сердце патологии, по ее базису, а не по надстройке», — сказал ученый.

Школа молодых ученых Института трансляционной биомедицины организована при поддержке Российского научного фонда и Совета молодых ученых СПбГУ. Полная программа школы доступна по ссылке.