РНФ: Нейробиолог Рауль Гайнетдинов: «Поддержка Фонда помогает нам работать на мировом уровне»

Рауль, что такое мозг с точки зрения нейробиолога? Насколько он изучен?

Голикова отметила сохранение тенденции роста ожидаемой продолжительности жизни в России

Мозг — прежде всего химия, точнее нейрохимия. Это невероятно сложная система с миллиардами химических молекул, которые передают сигнал от одного нейрона к другому. Затем все трансформируется в импульсы и начинаются физические процессы, поэтому в изучении мозга задействована обширная комбинация естественных наук. Я бы сказал, что он совершенно не изучен. Хорошо, если мы знаем мозг хотя бы на два процента. Это максимум. В последние годы изменились подходы к изучению мозга. В процессе геномной революции появились мощнейшие генетические методы изучения процессов в мозге. Благодаря тому, что появилась возможность включать и выключать гены, экспрессировать какие-то маркеры конкретных нейронов в конкретных местах, мы получили новые инструменты, позволяющие выйти на новый уровень понимания столь запутанного механизма работы. И все же наш мозг по-прежнему хранит множество тайн.

Вы исследуете заболевания мозга, связанные с дофаминовой нейропередачей — болезнью Паркинсона, шизофренией, биполярными расстройствами и другие. С чем связана их высокая распространенность в современном мире?

Нейродегенеративные заболевания — это в основном болезни старшего поколения. Поскольку продолжительность жизни увеличивается во всем мире, становится все больше пожилых людей и тем больше заболеваний мозга появляется у человека — таких как болезнь Альцгеймера, Паркинсона и других. Существенно увеличилась и стрессогенность жизни. Это вызывает нервные срывы, депрессию, тревожность. Например, пандемия COVID-19 вызвала всплеск психиатрических заболеваний во всем мире. И последние геополитические события не успокаивают людей. К сожалению, тенденция показывает, что ситуация с заболеваемостью будет только ухудшаться.

Вы начали изучать дофамин целенаправленно, чтобы победить эти болезни или все решил случай?

После вуза я пришел в Институт Фармакологии РАМН и попал в лабораторию под началом Кирилла Сергеевича Раевского, который занимался новыми антипсихотическими средствами — тогда их называли нейролептиками. Я сразу подключился к работе по созданию лекарств против шизофрении: каждый день измерял на экспериментальных животных уровень дофамина в разных состояниях. Так я увлекся дофамином и постепенно стал экспертом в этих измерениях.

Кирилл Сергеевич был человек международного уровня. Он стал брать меня в командировки и в итоге я уже в юном возрасте познакомился с лидерами в этой области — учеными, открывшими дофаминовые рецепторы. Знал нобелевского лауреата Арвида Карлссона, который открыл роль дофамина в мозге и стал одним из первых ученых, доказавшим связь дефицита дофамина с болезнью Паркинсона. Знал Олега Хорникевича, предложившего самое эффективное противопаркинсоническое средство — «Леводопу».

В конце концов я оказался в лаборатории американского Университета Дьюка и стал учеником человека, который имел несомненный авторитет в области дофамина — выдающегося ученого Марка Карона. В прошлом году Карона не стало, но он по-прежнему номер один в области дофамина. Марк сочетал работу в биохимии и работу с животными. Такие люди — редкость. Я пришел в лабораторию Карона как эксперт по работе с животными, но за эти годы я освоил многие биофизические, биохимические, молекулярно-биологические подходы. Вторым моим учителем в Университете Дьюка стал Роберт (Боб) Лефковиц, который получил Нобелевскую премию в 2012 году за открытие рецепторов, связанных с G-белками (protein-coupled receptor, GPCR — Прим. автора). Эти две лаборатории работали как одна. Боб и Марк вместе открыли первый такой рецептор, а теперь их известно более 800. Марк, к сожалению, вполне заслуженную Нобелевскую премию не получил.

Вы разрабатываете принципиально новые лекарственные средства для лечения нейродегенеративных и психических заболеваний. В чем суть ваших исследований?

Научная группа под моим руководством занимается поиском новых антипсихотических средств. Так называют лекарства, с помощью которых купируют психозы. Все антипсихотические средства, что сегодня используются в клинике, блокируют дофаминовый D2 рецептор, отвечающий за положительные эмоции. Однако при их использовании часто возникают тяжелые побочные эффекты. Да, лекарства убирают психоз, но при этом люди теряют удовольствие от жизни или терапия может привести к развитию ожирения. Мы же ищем лекарство без осложнений, которое станет новым словом в психофармакологии.

Ключевое понятие здесь — следовые амины. По сути, это аналоги дофамина, которые присутствуют в нашем организме в маленьких концентрациях, поэтому их называют следовыми, или трейс-аминами. Хотя об этих веществах ученые знают еще с XIX века, они долго не могли понять их роль в работе мозга. Ключ к следовым аминам был найден, когда обнаружили их рецепторы — чувствительные молекулы, на которые можно влиять и таким образом регулировать уровень дофамина. Всего у человека шесть рецепторов следовых аминов, и я уже более двадцати лет изучаю возможности этого влияния: сначала в США, затем в Италии, а теперь в России — в Институте трансляционной биомедицины СПбГУ, созданного, в том числе, на средства гранта РНФ.

Наиболее изученным рецептором является TAAR1 (Trace Amine-Associated Receptor — рецепторы, ассоциированные со следовыми аминами — Прим. автора). В качестве антипсихотика мы продвигаем агонисты TAAR1 — химическое вещество, стимулирующее этот рецептор. Мы проводим исследования на мышах и крысах, у которых выключены гены, отвечающие за разные рецепторы. Модельным животным, у которых было много дофамина, мы ввели агонисты к TAAR1, и они сразу успокоились. Это было очень убедительно. Значит, с помощью вещества-агониста можно предотвращать психоз. Влияя на TAAR1, мы меняем функцию D2 рецептора. Это не прямой путь, а очень элегантный: мы «заходим» сбоку и убираем тяжелые побочные эффекты. Сейчас мы работаем над тем, чтобы знания, полученные в научной лаборатории, как можно скорее помогли людям.

«Как можно скорее» — это вопрос ближайших лет или отдаленного будущего?

Ближайших лет. За рубежом сейчас идут последние стадии клинический испытаний. Их проводят две фармкомпании: американская Sunovion и швейцарская La Roche. Я их консультирую. К слову, швейцарские коллеги назвали лекарство «Ралмитаронт» (Ralmitaront), а американские — «Улотаронт» (Ulotaront). Если сложить первые две буквы этих названий, получается Raul — «Рауль». Забавное совпадение!

От новых лекарств очень большие ожидания. Например, американская компания ведет 26 клинических испытаний «Улотаронта» — от депрессии, от психоза, при паркинсонизме, при тревожности. То есть список показаний расширяется, потому что нет побочных эффектов. Значит, можно попробовать лечить и другие болезни. На второй стадии клинических испытаний «Улотаронта» были получены столь убедительные данные, что его признали прорывным лекарством. Это приводит к существенному ускорению вывода препарата на рынок в США. Ожидается что «Улотаронт» может быть разрешен к применению уже в этом году, тогда как швейцарские коллеги отстают на 3-4 года. В целом же в США принято считать, что на создание нового лекарства требуется около тринадцати лет и двух миллиардов долларов.

А если говорить про нашу страну?

У нас все происходит гораздо быстрее и дешевле, к счастью. В России на создание нового лекарства уходит 7-8 лет и до 1 миллиарда рублей. В рамках гранта РНФ мы сотрудничаем с отечественной компанией «Экселлена», которая решилась вместе с нами развивать это научное направление. Мы нашли активное соединение и довольно серьезно в нем продвинулись: на животных мы видим очень убедительный эффект. Если все будет хорошо, года через полтора-два выйдем на клинические исследования лекарства на основе TAAR1 на людях, и в ближайшие годы в аптеках может появиться препарат, кардинально меняющий качество жизни больных. Но есть и трудности. В частности, в России довольно непросто найти инвестиции такого уровня на долгий срок. Это одна из сложностей трансляционной медицины — чем дальше к людям мы идем, тем дороже становятся исследования.

Пожалуйста, расскажите о трансляционной медицине подробнее. Это ведь относительно новое понятие. Какое значение вкладываете в него вы как директор Института трансляционной биомедицины?

Трансляционная биомедицина — термин, который ввели в США лет 15–20 назад, когда появилась сеть институтов, отвечающая за финансирование клинических исследований. Суть в том, чтобы оперативно внедрять в клиническую практику разработки фундаментальной медицины. Это подразумевает как можно более быстрое создание методов диагностики, лекарственных средств. Ускорение достигается за счет использования новых технологий и синергии специалистов из разных наук.

Фармакологи, по сути, всегда были трансляционными биомедиками. Потому что они разрабатывали химически активные вещества, а потом испытывали их на животных, затем — на людях. Например, сегодня есть возможность оперативно переносить результаты фундаментальных исследований на животных с помощью трансгенной технологии. В нашем виварии есть девять генетически измененных пород мышей и крыс с изменениями в системе моноаминовой передачи — такого количества нет ни в одной лаборатории мира, работающей в этой области. С помощью направленной генной мутации мы воспроизводим на животных патологические механизмы. Имея такую модель, гораздо легче найти и отработать новые принципы лечения.

После того, как ученые найдут работающее вещество, его нужно очень тонко охарактеризовать — необходимо изучить фармакокинетику, общую и специфическую токсичность на животных в так называемых доклинических исследованиях. По мере преодоления доклинической фазы развития препарата идет и фармацевтическая разработка производства, и контроля качества активной фармацевтической субстанции, и готовой лекарственной формы. И только после этого вещество разрешат попробовать на маленькой группе людей с целью оценки безопасности. Затем уже на большей группе надо будет производить подбор дозы и доказывать эффективность при том заболевании, на которое направлено лекарство. И так далее, и так далее. Звучит просто, но на деле это очень длительный тяжелый процесс.

К сожалению, в современной России существуют слишком жесткие требования к экспериментальным исследованиям новых методов лечения. В СССР можно было относительно легко внедрить новое лекарство или метод лечения в клинику. Лет 15–20 назад требования довольно сильно ужесточили, издав жесткий закон по стандартам США и ЕС. Казалось бы все правильно. Но на Западе все же оставили лазейки для ускорения трансляции. Если люди сильно страдают от какого-то заболевания, парализованы или находятся на последней стадии рака, то фармкомпании или клиники могут в облегченном порядке провести на них исследования, если человек согласен. У нас все сложнее. В России много талантливых ученых, много идей, но при внедрении в клинику возникают трудности. Даже для того чтобы просто попробовать новые экспериментальные методы лечения, нужно провести полноценные токсикологические и фармакокинетические исследования, что стоит очень дорого и требует много времени. В настоящее время я являюсь также научным руководителем Клиники высоких медицинских технологий им. Н. И. Пирогова СПбГУ, и мы с коллегами часто обсуждаем этот вопрос, подписываем обращения, чтобы изменить ситуацию хотя бы для ведущих научных центров. Если законы адаптируют, а такие тенденции недавно наметились, то у трансляционной медицины появятся хорошие перспективы, поскольку в России есть мотивированная молодежь с серьезным уровнем подготовки.

Главное условие трансляционности — тесное сотрудничество специалистов из разных областей наук и разных стран. Есть ли у вас это чувство локтя?

Я двадцать лет провел на Западе и в области дофамина и следовых аминов я знаю всех экспертов. Я являюсь председателем подкомитета по дофаминовым рецепторам Международного союза фундаментальной и клинической фармакологии IUPHAR — крупнейшего объединения фармакологов. В комитет входят все мировые эксперты в области дофамина. Я с ними дружу, мы списываемся, у нас выходят статьи по совместным исследованиям. Так что чувство общности с выдающимися учеными сохраняется, на него не повлияли последние геополитические события.

В нашем институте мы активно взаимодействуем друг с другом. Отрабатываем методы скрининга новых лекарственных средств, разрабатываем генетические способы редактирования генома, проводим фармакологические исследования на рыбках Danio rerio, разрабатываем новые методы лечения травмы спинного мозга, проводим ряд геномных и биоинформатических исследований. В рамках грантов РНФ у меня сложился великолепный тандем с профессором Института Химии СПбГУ Михаилом Юрьевичем Красавиным. К сожалению, он недавно скоропостижно ушел из жизни. Это был замечательный человек и ученый мирового уровня. Теперь мы продолжим работать с его учениками.

Рауль, вы находитесь в авангарде трансляционной биомедицины в нашей стране. Легко ли быть первым?

Быть новатором интересно. Вы ощущаете: вот он, предел знаний, больше меня в этой области никто не знает. Я вам рассказал только про один рецептор TAAR1, а в целом в следовых аминах еще столько нового! Мне доставляет удовольствие быть первым в познании какой-то области. Особенно, как для врача. Для меня клятва Гиппократа не пустые слова. То, что я придумываю сейчас, лет через 20-30 может стать новым лекарством или методом лечения. Это очень важно — чувствовать, что не зря занимаешься своим делом.

Что вам дает поддержка Российского научного фонда?

С фондом мы плодотворно сотрудничаем уже несколько лет. Фактически институт трансляционной биомедицины СПБГУ встал на ноги благодаря мегагранту РНФ, который продолжался с 2015 по 2018 год. Изначально в нем предполагалось пять лабораторий, но постепенно мы выросли до десяти. Благодаря финансированию РНФ при поддержке СПбГУ мы оборудовали современный виварий и смогли перевезти из Италии коллекцию генетически измененных животных, соблюдая мировые стандарты. Также мы опубликовали несколько сотен статей, в том числе в Nature и Science. В 2019 году у меня начался второй грант РНФ, связанный непосредственно с рецепторами следовых аминов. Поддержка фонда помогает нам работать на мировом уровне. В 2022 году я опубликовал 24 статей — это мой личный рекорд по количеству публикаций. В Америке и Италии я не был настолько продуктивным. Мне кажется, в РНФ идеально выстроено взаимодействие с грантополучателями. Я бы ничего не хотел здесь менять.